نوپديدي استافيلوكوك هاي مقاوم به دارو
مقدمه
در خانواده ميكروكوكاسهآ دو جنس بزرگ وجود دارد كه اوّلي ميكروكوكوس و دوّمي استافيلوكوكوس مي باشد. اوّلي غير بيماري زا و دوّمي از بيماري زاترين پاتوژن هاي انساني است. استافيلوكوك يك كوكسي گرم مثبت است كه در زير ميكروسكوپ بصورت مجتمع، ديده ميشود و شبيه انگور ميباشد.
در سال 1884 Rosenbach دو كولوني رنگي استافيلوكوك را يافت وآنها را استاف آرئوس ( زرد) و آلبوس (سفيد) نام داد كه دوّمي بعدها استافيلوكوك اپيدرميديس نام گرفت. با اينكه تا بحال 19 ساب كلاس از استافيلوكوك شناخته شده است ولي انواع بيماري زا براي انسان شامل سه دسته است:
• استافيلوكوك آرئوس Aureus
• استافيلوكوك اپيدرميدسEpidermidis
• استافيلوكوك ساپروفيتيكوس Saprophyticus ميباشند.
استافيلوكوك ها ازجمله باكتري هاي بسيار مقاوم غيراسپورزا مي باشند كه مي توانند در شرايط بسيار بد به زندگي خود ادامه دهند. آنها را مي توان از مواد جامد و بي جان خشك بعد از چندين ماه نيز كشت داد. بطور نسبي به حرارت مقاوم هستند و مي توانند در محيط حاوي نمك با درصد بالا نيز زندگي كنند. بنابر اين اصلاً عجيب نميباشد كه با وجود انواع آنتي بيوتيك ها، بالا رفتن سطح بهداشت جامعه و مراقبت هايي كه جهت كنترل عفونت ها در بيمارستان ها انجام مي شود، استاف آرئوس هنوز بعنوان يكي از مهمترين پاتوژن هاي انسان قلمداد مي شود.
بسياري از نوزادان و تعداد زيادي از اطفال و بالغين بصورت متناوب توسط استاف آرئوس كلونيزه مي شوند و مناطقي كه اين كلونيزاسيون ايجاد ميشود بيشتر در نازوفارنكس، به ندرت روي پوست و لباس بيمار و با درصد كمتر در واژن ميباشد. كلونيزاسيون در ركتوم و ناحيه پرينه نيز وجود دارد ولي بسيار نادر ميباشد. از مناطق كلونيزه شده توسط S.A اين ارگانيسم مي تواند هر نقطه اي از پوست و يا مخاط بدن انسان را آلوده كند و يا حتي مي تواند از طريق انتقال فرد به فرد از طريق آئروسل و يا تماس مستقيم اشخاص ديگري را نيز آلوده نمايد.
مخاط بدن و پوست انسان سدهاي مكانيكي بسيار كارآمدي هستند كه از تهاجم موضعي S.A جلوگيري مي كنند در صورتيكه به هر دليلي (تروما، جراحي …) اين سدهاي مكانيكي شكسته شوند، S.A عفونت موضعي ايجاد مي كند و اگر بتواند از مكانيسم فاگوسيتي بدن نيز فرار كند آنوقت وارد سيستم جريان خون و لنفاتيك مي شود و مي تواند عفونت هاي متاستاتيك ايجاد كند.
انواع عفونت هاي S.A
عفونت هاي ايجاد شده توسط S.A بطور خلاصه شامل:
پوست : فوليكوليت، فرونكل، كفگيرك، زردزخم، هيدرآدنيت، سلوليت، عفونت زخم جراحي يا غيرجراحي، آبسه، عفونت كنار ناخن (پارونيشي) و …
عفونت هاي عمقي : بورسيت، آرتريت، استئوميليت و ماستيت.
عفونت جريان خون
الف ـ باكتريمي و يا سپسيس.
ب ـ عفونت هاي متاستاتيك : آرتريت، استئوميليت، مننژيت، اندوكارديت، پريكارديت، پنوموني، آبسه ريوي، پيوميوزيت و …
بيماريهايي كه در اثر توليد توكسين توسط S.A ايجاد مي شود:
مسموميت غذايي، SSSS، TSS
مكانيسم هاي مقاومت آنتي بيوتيك ها
مكانيسم هاي مقاومت آنتي بيوتيكي در S.A بر روي آنتي بيوتيك هاي مختلف متفاوت مي باشد و هر دسته دارويي مكانيسم مقاومت مخصوص به خود را دارد. در اين بخش از اين كتاب بيشتر در مورد مقاومت بر روي بتالاكتام ها بحث خواهد شد. S.A سه مكانيسم اصلي مقاومت بشرح زير، بر عليه بتالاكتام ها دارد.
توليد بتالاكتاماز
ميكروارگانيسم در اين نوع از مقاومت آنتي بيوتيكي يك آنزيم خارج سلولي توليد ميكند كه بتالاكتام ها را با بازكردن حلقه بتالاكتام قبل از اينكه روي ميكروارگانيسم تاثير بگذارند بي اثر مي نمايد. اين نوع مقاومت، قابل القاء (Inducible) است و اكثراً توسط پلاسميد كُد مي شود. در بين آنتي بيوتيك هايي كه براي اين نوع از ميكروارگانيسم استفاده مي شوند متي سيلين (كه سالهاست استفاده نمي شود) و نفسيلين (Nafcillin) بيشترين ثبات (stability) را در برابر اين بتالاكتاماز دارند. و در سفالوسپورين ها هم سفالوتين از بقيه پايدارتر است.
مقاومت دروني
در اين نوع مقاومت كه به آن مقاومت به متي سيلين هم مي گويند از هيچ يك از بتالاكتام ها نبايد استفاده كرد. چون تاثيري روي ميكروارگانيسم ندارند. ارگانيسم هايي كه اين نوع مقاومت را داشته باشند MRSA ناميده مي شود. مقاومت به متي سيلين به MIC> 4 براي Oxacillin وMIC > 16 براي متي سيلين اطلاق مي شود.
اين نوع مقاومت كروموزومال مي باشد و در آن ژن MecA موجب ايجاد تغييراتي در PBP2a شده كه اين تغيير منجر به كاهش ميل تركيبي (Affinity) اين PBP براي بتالاكتام ها مي شود.
همانطور كه گفته شد براي تشخيص اين نوع از ميكروارگانيسم ها مي توان از آنتي بيوگرام توسط روش MIC استفاده كرد و يا مي توان توسط PCR، ژن MecA را شناسائي كرد. اگر به استافيلوكوكي MRSA اطلاق گرديد هيچ بتالاكتامي نبايد براي آن استفاده شود و داروي انتخابي آنها ونكومايسين و يا تئيكوپلانين (گليكوپپتيدها) هستند .
تولرانس به اثركشندگي بتالاكتام ها
در اين نوع ميكروارگانيسم ها نسبت MIC/ MBC < 1/32 مي باشد (براي بتالاكتام ها) و علت ايجاد آن احتمالاً عدم توانايي بتالاكتام در فعال كردن آنزيم اتوليتيك در ميكروارگانيسم است. در استافيلوكوك هاي آرئوسي كه تولرانس به اثركشندگي بتالاكتام ها دارند، پاسخ كلينيكي به آنتي بيوتيك هاي بتالاكتام بسيار ضعيف مي باشــد (لازم به ذكر است كه در صورت وجود جسم خارجي در بدن، عفونت ناشي از استافيلوكوك هاي تولرانت بسيار با اهميت مي باشد). البته يك نوع از مقاومت ديگري به نام Borderline Oxacillin Resistant وجود دارد كه به دليل hyper production بتالاكتاماز توسط ميكروارگانيسم مي باشد. در اين ميكروارگانيسم هاي تولرانت MIC به Oxacillin > 4 مي باشد.
تاريخچه
استافيلوكوك آرئوس در اواخر قرن هيجدهم به عنوان يكي از عوامل عفوني شايع شناخته شد. قبل از اينكه آنتي بيوتيك ها كشف شوند باكتريمي با استاف 82% مرگ و مير داشته است. Penicillin يكي از اوّلين آنتي بيوتيك هايي بود كه در سال 1941 استفاده از آن شروع شد و مرگ و مير عفونت هاي استافيلوكوكي را بسيار كاهش داد. ولي در فاصله بسيار كوتاهي از معرفي پني سيلين سويه هاي داراي بتالاكتاماز استافيلوكوك ايجاد شدند. قبل از سال 1940 استافيلوكوك ها به پني سيلين حساس بودند تا سال 1952، 75% از سوش هاي جدا شده بتالاكتاماز ترشح مي كردند. در سال 1959 بتالاكتام هائي كه به پني سيليناز استافيلوكوك مقاوم بودند (متي سيلين) به بازار، عرضه شدند ولي در اواخر دهه 1960 نيز مقاومت به متي سيلين (MRSA) ايجاد شد كه در اين سوش ها آنتي بيوتيك انتخابي ونكومايسين بود (كه در سال 1958 به جامعه پزشكي معرفي شده بود). به نظر مي رسيد كه مقاومت به ونكومايسين به آساني ايجاد نشود ولي در سال 1992 مشخص شد كه احتمال انتقال ژن هاي مقاومت VRE (انتروكوك هاي مقاوم به ونكومايسين) از انتروكوك به استافيلوكوك وجود دارد و از مناطق مختلف دنيا به صورت جسته و گريخته گزارش هايي از كاهش حساسيت استافيلوكوك به ونكومايسين به گوش مي رسيد. تا سرانجام در سال 1996 اوّلين مورد استافيلوكوك با كاهش حساسيت به ونكومايسين و يا گليكوپپتيد (VISA or GISA) در ژاپن گزارش شد. و در سال 1997 اوّلين مورد آن در ايالات متحده كشف گرديد. از آن موقع تاكنون از مناطق مختلف دنياVISA و GISAگزارش شده است و در اين مدت بصورت تجربي ژن VanA از انتروكوك به استافيلوكوك منتقل شد و مشخص گرديد كه احتمال اين انتقال وجود دارد ولي تا سال 2002 كه از نوك كاتتر در يك بيمار دياليزي در ميشيگان امريكا VRSA جدا شد گزارش باليني VRSA ارائه نشده بود تا اينكه سرانجام در سال 2002 اين كابوس به حقيقت پيوست و VRSA با سكانس DNA كه حاوي VanA بود از يك بيمار جدا شد. با افزايش بي رويه مصرف آنتي بيوتيك ها بايد منتظر انواع مقاومت هاي ايجاد شده جديد در انواع باكتري ها بود و استافيلوكوك ها هم از اين قضيه مستثني نمي باشند.
جدول 1 ـ گزارشات مقاومت آنتي بيوتيكي در استافيلوكوك آرئوس بر اساس سال ايجاد آن
آنتي بيوتيك سال معرفي آن به جامعه پزشكي گزارشهاي مقاومت
متي سيلين 1941 دهه 1940
استرپتومايسين 1944 اواسط دهه 1940
تتراسايكلين 1948 دهه 1950
اريترومايسين 1952 دهه 1950
متي سيلين 1959 اواخر دهه 1960
جنتامايسين 1964 اواسط دهه 1970
سيپروفلوكساسين 1988 اواخر دهه 1980
ونكومايسين 1958 1996
كلونيزاسيون
همانطور يكه قبلاً گفته شد مخزن عفونت انساني استاف آرئوس ناقلين باكتري در حفرات بيني، ميباشد. 40% از افراد جامعه با استافيلوكوك آرئوس در يك دوره مشخص از زمان كلونيزه مي شوند. خيلي از اين اشخاص بصورت مداوم كلونيزه ميشوند (30% افراد) و اين در حاليست كه نيمه عمر كلونيزاسيون حدود 40 ماه است. 50% اشخاص بصورت گذرا كلونيزه مي شوند و 20% هم اصلاً كلونيزه نمي گردند. بسياري از اين اشخاص كه بيني شان كلونيزه است ارگانيسم را روي دست هاي خود حمل كرده و موجب انتقال آن به ديگران مي شوند. انتقال بيمارستاني استافيلوكوك آرئوس بيشتر توسط دست كاركنان حرفه هاي پزشكي، صورت مي پذيرد. ميزان كلونيزاسيون و نيز عفونت استافيلوكوكي در افراد ديابتي و دياليزي (پريتونئال و همودياليز), معتادان تزريقي, هر بيماري كه صلابت پوست را از بين ببرد (سوختگي، IV line و ...) ، افراد مبتلا به عفونت ناشي ازHIV و … بيشتر از افراد معمولي مي باشد. انتقال توسط هوا نيز امكانپذير است.
MRSA
همانطوركه قبلاً اشاره شد اوّلين مورد MRSA در اواسط دهة 70 ميلادي گزارش شد و بتدريج درصد آن افزايش يافت تا اواسط دهه 1990 MRSA اكثراً از بيمارستان ها، خانه سالمندان و . . . جدا مي شد. ريسك فاكتورهاي كلونيزاسيون و يا عفونت با MRSA شامل مصرف آنتي بيوتيك، تماس با فردي كه با MRSA كلونيزه ميباشد، جراحي و بستري درICU و … بوده است. ولي در 10 سال گذشته از مناطق مختلف جهان موارد مكتسبه از جامعه(Community Acquired MRSA) را گزارش مي نمايند و اين گزارشات در حال افزايش مي باشد. اين افراد اكثراً هيچگونه عامل خطر خاصي كه منجر به عفونت با MRSA شود و يا تماس با افرادي كه در بيمارستان ها شاغل بوده اند نداشته اند. اختلافي كه MRSA بيمارستاني با CA- MRSA دارد در اين است كه CA-MRSA به ديگر آنتي بيوتيك هايي كه روي استافيلوكوك تاثير دارند اكثراً حساس است ( كليندامايسين، اريترومايسين، كوتريموكسازول، كينولون ها، ريفامپين و…) ولي MRSA بيمارستاني به اكثر اين آنتي بيوتيك ها مقاوم مي باشد.
در 20 سال گذشته شيوع MRSA در بيمارستان هاي نقاط مختلف جهان و ازجمله امريكا و اروپا افزايش يافته است. طبق گزارشي كه NNIS (National Nosocomial Infectious Surveilence) در اواسط دهة 1980 منتشر كرد در آن زمان شيوع MRSA در بيمارستان هاي بزرگ بين 10-5% و در بيمارستان هاي كوچك كمتر از5% بوده است, تا سال 1990 اين ميزان در بيمارستان هاي كوچك به 20% و در بيمارستان هاي بزرگ ارجاعي به 40% رسيد. در حال حاضر در سال 2003 بسته به محل مورد مطالعه حدود 50% استافيلوكوك هاي جدا شده در بيمارستان ها MRSA مي باشند.
در مورد CA- MRSA مطالعات زيادي انجام نشده است ولي در مطالعه اي كه در سال 2003 در كانادا انجام شد, شيوع آنرا 30% گزارش كرده اند.
درمان
در مورد MRSA بيمارستاني، درمان انتخابي ونكومايسين و يا تئيكوپلانين مي باشد و ادامة درمان بستگي به آنتي بيوگرام ميكروب مورد نظر دارد. ولي در مورد CA- MRSA مي توان از آنتي بيوتيك هاي كليندامايسين، كوتريموكسازول، اريترومايسين و بر اساس تست حساسيت ميكروبي با يا بدون ريفامپين، استفاده كرد.
خلاصه اي از توصيه هاي NNIS جهت كنترل كلونيزاسيون با MRSA
1 ـ تشخيص موارد
2- محل بيمار (بيماران بستري، بايد در اطاق خصوصي باشند و بيماران سرپائي در اطاقي جدا از افراد خانواده بايد باشند.
3-Barrier Precautions
شستن دست ها (دست ها بايد قبل و بعد از پوشيدن دستكش با آب و صابون آنتي باكتريال شسته شوند).
رفع كلونيزاسيون (در همه افراد انديكاسيون ندارد و فقط در بعضي از افراد خاص بايد انجام شود). در بعضي از منابع توصيه مي شود كه آميخته اي از درمان با موپيروسين 2% داخل بيني 4 بار در روز + كوتريموكسازول 2 قرص 2 بار در روز + ريفامپين 600 ميلي گرم روزانه براي 10 روز صورت گيرد. ولي در اكثر منابع توصيه اين است كه يا از درمان موضعي استفاده كنيم و يا از درمان سيستميك و اين دو روش با هم استفاده نشود.
ايزولاسيون : در طول مدت بستري بيمار بايد ايزوله باشد.
آموزش به پرسنل بهداشتي
درمان تماس يافتگان : كساني كه با بيمار در تماس بوده اند بايد با غربالگري، شناسائي شوند.
VISA يا GISA
در سال 1996 در كشور ژاپن اوّلين مورد استافيلوكوك آرئوس با كاهش حساسيت به ونكومايسين گزارش شد (استافيلوكوك آرئوس با MIC £ 4 به ونكومايسين را حساس، 8< MIC < 16 را با مقاومت متوسط VISA)) و MIC > 32, را طبق استاندارد NCCLS (National Committee for Clinical lab. Standards) مقاوم (VRSA) مي ناميم) و يكسال بعد نيز در آمريكا اين ارگانيسم گزارش شد و جامعه پزشكي را متوجه يك مشكل بسيار بزرگ كرد. البته از زمانيكه VRE شناخته شده بود (دهه 1990) در گوشه و كنار جهان صحبت هايي از اين بود كه احتمال مقاومت استافيلوكوك به ونكومايسين نيز وجود دارد (و حتي در آزمايشگاه ژن اين مقاومت به استافيلوكوك منتقل شده بود) در هر صورت در سال 1997 كه اين ارگانيسم VISA)) گزارش شد زنگ خطري را براي همه جوامع پزشكي به صدا در آورد.
طبق مطالعه اي كه در سال هاي 1999-1998 بصورت Multi central در ايالات متحده امريكا انجام شد متوجه گرديدند كه اولاً همه VISA ها، MRSA نيستند و 3/1 موارد به اگزاسيلين حساس بودند. ثانياً مقاومت به آنتي بيوتيك هاي ديگر مثل تتراسيكلين، كوتريموكسازول، ريفامپين، اريترومايسين، كليندامايسين و … با درصد زيادي وجود دارد ولي همه سوش ها را شامل نمي شود. بنابراين در صورتي كه تست حساسيت استانداردي را انجام دهيم، مي توانيم در صورت وجود، آنتي بيوتيك هايي كه ميكروارگانيسم به آن حساس است آن ها را شناسائي كرده و مورد استفاده قرار دهيم. ثالثاً در هر صورت اكثريت قريب به اتفاق اين ميكروارگانيسم ها به Linezolid و سينرسيد حساس هستند و ثالثا اين ارگانيسم ها در جامعه بسيار نادر است و اكثر آنها در بيمارستان ها ديده مي شود.
لازم به ذكر است كه روش Disc Diffusion اصلاً جهت جدا كردن VISA مناسب نمي باشد و بايد حتما MIC براي آنتي بيوتيك اندازه گيري شود.
درمان
با توجه به اينكه ارگانيسم هايي كه مقاومت متوسط به ونكومايسين دارند به آنتي بيوتيك هاي ديگر نيز به طور نسبي مقاوم هستند پس حتما بايد تست هاي آنتي بيوگرام استاندارد براي ساير آنتي بيوتيك ها انجام شود تا در صورت حساسيت ارگانيسم به ساير آنتي بيوتيك ها و در صورت امكان مصرف آنها از ساير آنتي بيوتيك ها استفاده شود. در صورت لزوم مي توان از ونكومايسين (با حداكثر دوز) همراه با يك آنتي بيوتيك ديگر مثل ريفامپين استفاده كرد.
لازم به ذكر است از Linezolide و سينرسيد (Quinupritin and Dolfopirstine) نيز مي توان استفاده كرد ولي بهتر است در حد امكان از بكار بردن آنها جهت جلوگيري از مقاومت به آنها پرهيز شود.
VRSA
در سپتامبر 2002 در بيمارستاني در ميشيگان ايالات متحده آمريكا از نوك كاتتر يك بيمار دياليزي استافيلوكوكي جدا شد كه براي ونكومايسين MIC = 1024 و براي تئيكوپلانين MIC = 32 داشت و اين اوّلين باري بودكهVancomycin Resistant staph. Aureous ازبيماري جدا مي شد. اين ارگانيسم هم ژن Mec-A (مقاومت داخلي استاف آرئوس يا MRSA) و هم ژن Van-A (مقاومت به ونكومايسين و تئيكوپلانين) را همراه داشت. ژن مقاومت Van-A از انتروكوك فكاليس به استافيلوكوك منتقل شده بود (همانطوريكه در سال هاي قبل بصورت تجربي اينكار انجام شده بود) لازم به ذكر است كه از نوك همان كاتتر انتروكوك فكاليس حامل ژن Van-A نيز جدا شده بود. از اين تاريخ به بعد صفحه تازه اي در دفتر مقاومت هاي آنتي بيوتيكي گشوده شد و پزشكان سراسر دنيا را متوجه عمق فاجعه مصرف بي رويه آنتي بيوتيك ها نمود. در هر صورت ارگانيسم جدا شده به كوتريموكسازول، ماينوسيكلين، سينرسيد و Linezolid حساس بود. بنابراين با تست حساسيت آنتي بيوتيكي روي ارگانيسم هاي V RSA و با توجه به محل عفونت مي توان آنتي بيوتيك هاي ديگري را براي درمان اين عفونت ها انتخاب نمود.
با اميد به اينكه همكاران محترم، متوجه عمق فاجعه مصرف بي رويه آنتي بيوتيك ها شده باشند و از تجويز آنتي بيوتيك بدون انديكاسيون خودداري نمايند.
بعضي از مطالعات انجام شده در ايران
طي مطالعه اي كه در كاركنان بيمارستان هاي شهر بابل انجام شده است حالت ناقلي استافيلوكوك آرئوس در قسمت قدامي بيني كاركنان در حدود 3/44% بوده و اين رقم در كاركنان آزمايشگاه ها و بخش بيماري هاي عفوني بيش از ساير بخش ها (66%) گزارش گرديده است. ولي در مطالعه اي كه در سال 1365 در كاركنان بعضي از بيمارستانهاي آموزشي دانشگاه اصفهان انجام شده است در كشت نمونه سواب ناحيه قدامي بيني و گلوي 5/40 درصد آنان استافيلوكوك آرئوس رشد كرده و اين رقم در تهران كمتر بوده است به طوري كه طي مطالعه ديگري كه در مركز آموزشي درماني لقمان حكيم انجام شده است، مشخص گرديده كه الگوي حساسيتي استافيلوكوك آرئوس جدا شده از كشت سواب قسمت قدامي بيني 300 نفر از كاركنان و مراجعين به درمانگاه هاي عفوني و داخلي، در 105 نفر از آنان حالت ناقلي استافيلوكوك آرئوس را نشان داده است و اكثرا نسبت به كلوگزاسيلين، حساس بوده اند و حتي اين رقم در شهر گرگان از تهران نيز كمتر بوده به طوري كه طي مطالعه اي كه در سال هاي 78-1377 در تعداد 1193 نفر از دانش آموزان شهر گرگان انجام شده است مشخص گرديده است كه نمونه سواب قسمت قدامي بيني آنان در 3/16% آنان استافيلوكوك آرئوس را نشان مي دهد و تعداد باكتري هاي جدا شده در نقاط روستائي نيز در همين حدود (6/17%) بوده است.
طي يك فقره بررسي كه در دانشگاه علوم پزشكي بقيه الله انجام شده، مشخص گرديده است كه؛ استاف آرئوس نسبت به پني سيلين و آموكسي سيلين، صددرصد مقاوم و نسبت به سفالوتين و ونكومايسين بيشترين حساسيت را نشان مي دهد. همچنين باكتري نسبت به آموكسي سيلين، سفالوتين، اريترومايسين، تتراسيكلين، گلوگزاسيلين، پني سيلين ، سولفامتوكسازول، سيپروفلوكساسين، ونكومايسين، داكسي سيكلين، سفترياكسون، حساسيتي كمتراز 50% از خود نشان داده است. ضمنا در مطالعه اي كه در بيماران و مراجعين به بيمارستان ها و درمانگاه هاي شهر بابل انجام شده است 76% استافيلوكوك هاي جدا شده، نسبت به اگزاسيلين، تمامي موارد نسبت به پني سيلين و 65% نسبت به تريمتوپريم، مقاوم بوده و كليّه موارد مقاوم به اگزاسيلين، نسبت به ونكومايسين نيز مقاوم بوده اند.
منابع
1 ) Mandell ,Douglas,Bennet;Priciples & Practice of infectious diseases,fifth edition,2000,pp2070-2073.
2) Center for disease control & prevention Addrssing emerging infections disease threats : A prevention strategy for the U.S. Atlanta ; U.S. Dept of Health and Humen Services, Public Health Services 1994.
3) CDC. Reduced Susceptibility of S.A. to Va. Japan ,1996.MMWR Morb.&Mortal Wkly Rep 1997,46624-6.
4) Center for disease control & prevention. Addressing emerging infections disease threats: Laboratory Reporting of S.A with Reduced Susceptibility to vancomycin in U.S. Department of veterans Affairs Facilities Department of Health and Human Services, Public Health Services 2002.
5) Fridkin S.K. Vancomycin - Intermediate and resistant S.A. : What the Infectious disease specialist need to know. Clin Infectious Dis 2001 ; 32 : 108 –15.
6) Aucken H.M. , Warner M , Ganner J , Johnson AP, Richardson Jf, Cookson BD, et al. Twenty months of screening for glycopeptide - Intermediate S.A. J Antimicrob chemother 2000 ; 46 : 634-40.
7) Program and abstracts of the 42nd Inter science Conference on Antimicrobial Agent and chemothrapy ; September 27-30,2002 SanDigo , Calfornia . Abstract.
8) Staphylococcus Aureus resistant to Vancomycin U.S. 2002. MMWR. Morb Mortal Wkly Ref. 2002 ; 51 :565-567.
9) CHIGBU, CHINWEO. AND EZERONYES , O.U. Antibiotic resistant S.A. in Abia State of Nigeria ; African Journal of Biotechnology Vol. 2(10), PP.374-378 , October 2003.
10) Control of Methicillin Resistant S.A. in Canadian Paediatric Institutions is still a worth while goal ; Paediatrics & Child Health 1994 ; 4 (5) : 337-341.
11) تبرايي، عليجان؛ قائمي، عزت الله؛ فاضلي، محمدرضا؛ وكيلي، محمدعلي : بررسي شيوع ناقلين طبيعي استافيلوكوك طلايي در بيني دانش آموزان دبستاني شهرستان گرگان، اولين كنگره ملي بهداشت عمومي و طب پيشگيري، دانشگاه علوم پزشكي كرمانشاه، سال 1379، بانك رايانه اي كنگره ها.
12) بهشتي، جواد : بررسي ميزان شيوع ناقلين مزمن استافيلوكوك طلائي درناحيه نازوفارنكس در پرسنل بيمارستان ها : دومين كنگره بيماري هاي عفوني و گرمسيري ايران، تبريز، سال 1368.
13) مهابادي، مصطفي؛ ايماني فولادي، عباسعلي؛ اصفهاني، علي اكبر؛ ستاري، مرتضي : بررسي الگوي مقاومت دارويي استافيلوكوكوس آرئوس جداشده از زخم ، هشتمين كنگره بيماري هاي عفوني و گرمسيري ايران. سال 1378، بانك رايانه اي كنگره ها .
14) گچكار، لطيف؛ كرمي، فرانك؛ سلطان دلال، محمدمهدي : بررسي شيوع ناقلين بيني استافيلوكوكوس آرئوس در پرسنل غيرادراري و مراجعين به درمانگاههاي داخلي و عفوني بيمارستان لقمان در سال 1378 و تعيين الگوي مقاومت آنتي ميكروبيال آن ، نهمين كنگره بيماري هاي عفوني و گرمسيري، سال 1379، بانك اطلاعات رايانه اي كنگره ها.
15) خدامي، اسماعيل، جمشيدي، احمدعلي : بررسي استافيلوكوك آرئوس مقاوم به Oxacillin و حساسيت آنها به Trimethoprim ، Vancomycin ، Penicillin ، اولين كنگره ملي بهداشت عمومي و طب پيشگيري، سال 1379، بانك اطلاعات رايانه اي كنگره ها.
آدرس بانك اطلاعات رايانه اي كنگره ها در سايت معاونت تحقيقات و فنآوري وزارت بهداشت : (كتب رايانه اي فارسي)http://www.hbi.ir/hosting/bioterrorism/library.htm